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應用研究
脂多糖是內毒素嗎?
Date: 2019-09-09 14:35:23

劉丹 王易* 王莉新
(上海中醫藥大學免疫學與病原生物學教研室 上海 201203)
 
 摘  要:脂多糖是革蘭陰性菌細胞壁上的一種重要結構,同時也和細菌的致病作用緊密聯系,但長期以來直接將脂多糖定義為細菌內毒素,形成了醫學細菌學教學中的一個重大誤區,可能對細菌致病的理解形成學習上的障礙,故就此提出一些見解,以供探討。
關鍵詞:脂多糖,內毒素,免疫激活劑
 
       脂多糖是內毒素嗎?這個問題似乎十分可笑,因為脂多糖作為內毒素的代表(甚至是唯一的代表)之觀點已經在醫學微生物教材中延續了數十年,可謂根深蒂固。但這個根深蒂固的觀念卻并不能視為真理,還有許多需要質疑,需要深入思考和討論。
 
1內毒素的定義
       細菌毒素概念在其形成過程中一直是十分模糊的。毒素(Toxin)原是指生物所產生的毒物(Poison),這些物質通常是一些能直接干擾其他生物大分子作用的蛋白[1-2]。在細菌毒素研究的早期歷史上基本沿襲了這個傳統的概念。1888年Emil Roux 和 Alexandre Yersin首次分離得到了白喉毒素。接著霍亂毒素、百日咳毒素、破傷風毒素相繼被分離,至20世紀50年代,總共獲得了200多種細菌毒素,其中大多數為蛋白質。
       19世紀末,著名細菌學家Pfeiffer在研究霍亂弧菌感染的發病機理時,發現該菌可產生兩種具有不同性質的毒性物質,一種是由活菌合成并釋放、對熱敏感的蛋白質成分,他稱其為外毒素(Exotoxin);另一種對熱抵抗,并只有當細菌崩解后才能分離得到的非蛋白質成分,他稱其為內毒素(Endotoxin)[3]。從此人們開始在細菌學領域中不斷重復使用著這兩個名詞。不過在使用這兩個名詞時,因為更多的人已經忘記了他們的出處,在一些場合造成了歧義與混淆。
       目前,內毒素被較多定義為存在不同革蘭氏陰性菌外膜上的脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)或脂寡糖(Lipo-oligo-saccharide,LOS)[4]。因為過去50年的研究表明大多革蘭氏陰性細菌的主要損害作用源于LPS。所以LPS這一概念便與“內毒素”的概念相互混用。但需要指出的是,按照Pfeiffer的原意,內毒素是指那些非分泌性的毒性物質,此范疇也遠遠超出了LPS的概念。并不是所有的LPS都是“內毒素”,也并不是所有的“內毒素”都是LPS[5]。如肺炎鏈球菌溶素只有當肺炎鏈球菌裂解后才能釋放并產生溶紅細胞作用。再如蘇云金桿菌的δ-內毒素系蘇云金桿菌芽胞的伴胞晶體內的一種前毒素,只有當芽胞破裂,前毒素水解激活后才展現毒素活性。此類經典意義上的內毒素與今天在許多微生物教科書[6-9]中被特指為“內毒素”的LPS或LOS在性質與作用上都具有本質的不同。另外,有研究發現從球形紅桿杠菌(Rhodobacter sphaeroides)的LPS中分離到一種脂質A(Pentaacyl diphosphoryl lipid  A,RsDPLA)并不能誘導小鼠巨噬細胞系J774.1細胞TNF-α和IL-6的釋放,系無毒性的LPS,并不具有所謂的“內毒素”性質,并且可以以濃度依賴方式有效抑制其他LPS對這兩種細胞因子的誘導[10]。這些研究事實說明將LPS等同于“內毒素”是極不嚴謹,極不恰當的,似乎是一種以訛傳訛的歷史誤解(這種對內毒素的誤解可能已經迫使許多學者不得不“將錯就錯”)。尤其,在LPS的結構與作用機制被完全揭曉后,維持這種誤解就可能造成學習者對內毒素概念模糊甚至理解錯誤。同時也可能形成對LPS這個重要細菌結構的認識偏頗,而許多教科書將LPS的熱原質性質、О-抗原性質、“內毒素”性質割裂開來的敘述,以及在敘述中表現出的自相矛盾,也就反映了這種偏頗的存在。本文謹就此提出疑問,希望通過對“內毒素”與LPS概念形成之歷史過程的剖析與探討,恢復這些概念與定義的本來面目,使之更為合理、嚴謹。以匡正目前教科書中對“內毒素”與LPS概念的誤解、誤用。
 
2 LPS的生物學作用
       LPS(或LOS)是革蘭氏陰性菌細胞壁上的一種結構成分。由3部分組成。一是特異多糖(寡糖),這些糖基是因細菌不同而不同的,且通常具有良好抗原性,當其作為各種細菌的“符號”時,人們稱之為“О-抗原”。二是核心多糖,由庚糖、半乳糖、2-酮基-3-脫氧辛酸(KDO)組成,所有革蘭氏陰性菌都含有這種大同小異(在細菌的種間略有差異)的組分。三是脂質A,所有革蘭氏陰性菌的脂質A結構基本相似,也是其產生“毒性”的物質基礎。
       脂質A可以與宿主體內的LPS結合蛋白(Lipopolysaccharide binding protein,LBP)結合,LBP是一種由肝細胞產生的急性反應蛋白,并可以介導LPS與細菌膜受體CD14及TLR4的結合。與細胞膜受體結合后,LPS的直接效應體現為活化吞噬細胞與激活血漿蛋白。兩者都是機體應對感染與炎癥所作出的正常應激生理活動。這些活動使機體進入了炎癥狀態。對于吞噬細胞的活化,可引起大量前炎癥介質(如TNF、IL-1、IL-6)的釋放,這類前炎癥介質除促成血管血皮通透性增加、炎性細胞滲出、免疫反應激活外,尚可作用于宿主下丘腦的體溫調節中樞,引起發熱,故人們也會因此而將LPS稱作熱原質(Pyrogen)。由LPS激活的炎癥反應主要表現為發熱及炎性細胞滲出(這被稱為白細胞反應,可表現外周血中性粒細胞數量瞬間減少)。不過這種反應也受到諸多體內因素的調節,其中主要的反饋性調節來自吞噬細胞內化作用與血漿蛋白的中和作用。前者通過對LPS的內吞消除其作用,后者通過對LPS結合阻斷其與細胞膜受體的作用。顯然將LPS的這些炎癥激活機制視作“毒性作用”是人類認識過程中產生的一個嚴重失誤。其實只不過是機體在與致病菌共同進化過程中,獲得的一種防御性反應能力[11]
       在個別機體中或在特殊的病理變化條件下、血液中可出現大量的LPS(追溯歷史,20世紀40年代青霉素問世之際,醫生曾用大劑量青霉素治療奈瑟菌屬引起的重癥腦膜炎患者,在殺滅致病菌的同時,引發了內毒素休克而致患者死亡。其原因就是被殺滅的致病菌崩解后釋放了大量的LPS進入血液,這個現象后來經實驗證實后,被稱為Shwartzman現象),病理學上稱之為內毒素血癥(Endotoxemia)。此時,由于機體的反饋性調節因素失去了代償能力,受LPS激活的免疫細胞數量激增,大量的前炎癥介質釋放,多種損傷性血漿蛋白(如補體系統、凝血系統、緩激肽系統)激活,可以導致微循環衰竭、低血壓、缺氧、酸中毒等病理生理改變,造成臨床休克癥狀的發生,便喚作內毒素休克(但這依然不能視作毒素作用,而可以劃入超敏反應)。但究其實質應是機體免疫系統失代償后出現的極端現象,脂多糖只是觸發物而已。因此,就LPS作用的非直接性,非必然損傷性而言,讓脂多糖背上毒素的“惡名”,也實屬不公。
 
3免疫激活劑與毒素
       自發現LPS可多克隆激活小鼠淋巴細胞這個生物學現象以來,在免疫學上已經習慣將LPS視作免疫激活劑或T細胞非依賴抗原(TI-Ag)[12]。而且曾經以此為據,進行過將LPS用作抗腫瘤免疫調節劑的嘗試。盡管在臨床或許多其他涉醫領域中,免疫激活劑與細菌毒素之間的界限尚沒有能夠區分與界定,但對于從事醫學免疫學與醫學微生物學教學的專業教學工作者,這確是兩個急需劃定的學術概念,否則誤己誤人,貽害學術。
       如前所述,細菌毒素(無論是外毒素還是內毒素)就其本質而言,都是對宿主細胞或細胞間質產生直接損傷作用的生物大分子。而“直接損傷”應該被定義為毒素概念的核心內涵。而免疫激活劑則是經過對免疫細胞的激活,由激活的免疫細胞形成多種炎癥因子再體現間接的生理學或病理學效應。故由免疫激活劑所間接導致的休克、多器官衰竭、彌漫性血管內凝血等病理損害都不是嚴格意思上的“中毒”表現,而應該歸之于免疫損傷(確實在一些國外的權威性免疫學教科書中也是如此劃分的)。故筆者以為應強調用“直接損傷”與“間接效應”作為劃定細菌毒素與免疫激活劑的界限,從而撥亂反正,重新匡正細菌毒素與免疫激活劑在醫學免疫學與醫學微生物學教材中的定義,此舉將有助于學生準確掌握細菌的致病作用及其機理。同理被稱做毒性休克綜合毒素I(Toxic shock syndrome toxinl,TSST1)的金黃色葡萄球菌分泌性致病物質與LPS一樣也不能被歸入細菌毒素。
 
參考文獻
[1] 劉尊棋,Frank B Gibney.簡明不列顛百科全書.北京:中國大百科全書出版社,1985(2):695.
[2] AM普羅霍羅夫.蘇聯百科詞典.北京:中國大百科全書出版社,1986:318.
[3] Rietschel ET,Cavaillon JM.Richard pfeiffer and alexandre besredka:creators of the concept of endotoxin and anti-endotoxin.Microbes and Infection,2003,5(15):1407-1414.
[4] Lederberg Joshua,Schaechter Moselio.The Desk Encyclopedia of Microbiology.Amsterdam:Elsevier Academic,2004:428.
[5] Hurley JC.Endotoxemia:Methods of detection and clinical correlates.Clinical Microbiology Reviews,1995,8(2):268-292.
[6] 陸德源.醫學微生物學.第5版.北京:人民衛生出版社,2001:77.
[7] 周正任.醫學微生物學.第6版.北京:人民衛生出版社,2003:41-43.
[8] 賈文祥.醫學微生物學.第1版.北京:人民衛生出版社,2005:69-73.
[9] 李凡,劉晶星.醫學微生物學.第7版.北京:人民衛生出版社,2008:73-76.
[10] Teruo K,Ulrich SF,Fumiko K,et al.Diphosphoryl lipid A derived from the lipopolysaccharide(LPS)of Rhodobacter sphaeroides ATCC 17023 is a potent competitive LPS inhibitor in murine macrophage-like 774.I cells.FEMS Immunology and Medical Microbiology,1994,9(3):237-243.
[11] 曹中偉,張順財,脂多糖的生物學功能.//張順財.內毒素基礎與臨床.北京:科學出版社,2003:13-21.
[12] 周炎炎.免疫學原理.第2版.上海:上海科學技術出版社,2007:118-119.
 《微生物學通報》2010年6月20日第37卷6期

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